Archaea thường có một nhiễm sắc thể đơn dạng vòng,[83] kích cỡ có thể lớn tới khoảng 5.751.492 cặp bazơ như ở Methanosarcina acetivorans,[84] bộ gen lớn nhất của vi khuẩn cổ được biết đến. Một phần mười kích cỡ này là bộ gen nhỏ chỉ có 490.885 cặp bazơ của loài Nanoarchaeum equitans, loài vi khuẩn cổ có bộ gen bé nhất; ước tính nó chỉ chứa khoảng 537 gen mã hóa protein.[85] Những mảnh DNA nhỏ và riêng biệt, gọi là các plasmid, cũng được tìm thấy ở vi khuẩn cổ. Plasmid có thể được lưu chuyển giữa các tế bào thông qua tương tác vật lý, trong quá trình mà có thể gần giống như sự tiếp hợp của vi khuẩn.[86][87]

Vi khuẩn cổ có thể bị nhiễm các virus DNA chuỗi kép, mà vốn không có mối liên quan tới bất kì dạng virus khác nào và có nhiều hình dạng bất thường, bao gồm dạng chai, dạng que có móc hoặc hình giọt nước.[89] Những virus này đã được nghiên cứu hầu hết từng chi tiết trong các loài ưa nhiệt, đặc biệt các bộ Sulfolobales và Thermoproteales.[90] Một virus DNA chuỗi đơn xâm nhiễm các loài ưa muối đã được xác định vào năm 2009.[91] Sự phòng chống các loại virus này có thể cần ARN interference đến từ các trình tự DNA lặp có liên quan đến các gen của virus.[92][93]

Vi khuẩn cổ phân biệt hẳn về mặt di truyền với vi khuẩn và sinh vật nhân chuẩn, với lên tới 15% các protein được mã hóa bởi bất kì bộ gen vi khuẩn cổ nào đều là độc nhất riêng cho nhóm này, dù hầu hết các gen đặc biệt đấy chưa biết được có vai trò gì.[94] Trong các protein độc nhất mà có chức năng đã được xác định, hầu hết đều liên quan đến sự sinh metan. Những protein mà có chung ở vi khuẩn cổ, vi khuẩn và sinh vật nhân chuẩn là trung tâm chung của chức năng tế bào, liên quan chủ yếu đến các quá trình phiên mã, dịch mã và chuyển hóa nucleotide.[95] Những đặc trưng riêng khác của vi khuẩn cổ là sự tổ chức của các gen ở các chức năng liên quan —như các enzyme xúc tác các bước trong cùng con đường chuyển hóa lại thuộc những operon hoàn toàn mới, sự khác biệt lớn về các gen của tRNA và các enzyme aminoacyl tRNA synthetase.[95]

Phiên mã và dịch mã ở vi khuẩn cổ giống như ở sinh vật nhân chuẩn hơn là ở vi khuẩn, với RNA polymerase và ribosome của vi khuẩn cổ rất gần với của sinh vật nhân chuẩn.[83] Dù vi khuẩn cổ chỉ có duy nhất một loại RNA polymerase, cấu trúc và chức năng của nó trong phiên mã dường như gần với RNA polymerase II của sinh vật nhân chuẩn, với tập hợp protein tương tự (nhân tố phiên mã chung) giúp gắn kết RNA polymerase với promoter của một gen.[96] Tuy nhiên, những nhân tố phiên mã khác của vi khuẩn cổ lại gần hơn với của vi khuẩn.[97] Sự chỉnh sửa sau phiên mã thì đơn giản hơn là ở sinh vật nhân chuẩn, khi hầu hết gen của vi khuẩn cổ thiếu intron, dù có rất nhiều intron trong các gen RNA vận chuyển và RNA ribosome của chúng,[98] cũng như intron có thể xuất hiện trong một vài gen mã hóa protein.[99][100]